Miami, FL, miércoles 8 de mayo de 2024.
La enfermedad de Alzheimer puede heredarse con más frecuencia de lo que se pensaba anteriormente, según un nuevo estudio que ofrece una imagen más clara de un gen que desde hace mucho tiempo se sabe que está relacionado con la forma común de demencia.
Los autores del estudio, publicado el lunes en la revista Nature Medicine, dicen que esto podría incluso considerarse una forma distinta y hereditaria de la enfermedad y que podrían ser necesarios diferentes enfoques para las pruebas y el tratamiento.
Entre las personas diagnosticadas con Alzheimer, los investigadores reconocen formas familiares de la enfermedad y casos esporádicos. Se cree que la mayoría de los casos son esporádicos y se desarrollan más adelante en la vida. Las formas familiares, causadas por mutaciones en cualquiera de los tres genes, tienden a aparecer antes y se sabe que son raras: representan aproximadamente el 2% de todos los diagnósticos de Alzheimer, o aproximadamente 1 de cada 50 casos.
Según el nuevo paradigma, 1 de cada 6 casos de Alzheimer se consideraría hereditario o familiar.
Esta apreciación cambiante del riesgo hereditario, dicen los investigadores, se debe a una mejor comprensión del papel de un cuarto gen que lleva las instrucciones para producir una proteína transportadora de lípidos llamada apolipoproteína E, conocida como APOE. APOE transporta el colesterol por todo el cuerpo y el cerebro y se cree que desempeña un papel en el depósito o la eliminación de las placas pegajosas de beta amiloide, que son una característica distintiva del Alzheimer.
Hay tres tipos del gen APOE que una persona puede portar. Se cree que uno llamado APOE2 protege contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Se cree que APOE3 confiere un riesgo neutral de padecer la enfermedad.
APOE4, por otro lado, es una mala noticia. Desde hace tiempo se reconoce que las personas con al menos una copia del gen APOE4 tienen un riesgo elevado de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, mientras que las personas con dos copias tenían un riesgo aún mayor.
Ahora, los investigadores dicen que APOE4 no sólo debería reconocerse como un factor de riesgo, sino que debería verse como una forma hereditaria de la enfermedad, prácticamente asegurando que una persona que tiene dos copias obtendrá en su cerebro los cambios biológicos asociados con la enfermedad de Alzheimer.
Desentrañando el papel de los genes en el Alzheimer
En el nuevo estudio, investigadores de España y Estados Unidos compararon personas en estudios clínicos que tenían dos copias del gen APOE4 con personas que tenían otras formas del gen APOE.
También compararon a personas con dos copias de APOE4 con personas con otras formas hereditarias de la enfermedad: enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de aparición temprana (ADAD) y enfermedad de Alzheimer asociada al síndrome de Down (DSAD). El estudio incluyó datos de casi 3.300 cerebros almacenados en el Centro Coordinador Nacional del Alzheimer y datos de otras 10.000 personas que participaron en cinco ensayos clínicos.
Las personas con dos copias del gen APOE4 no sólo eran mucho más propensas a desarrollar los cambios biológicos que conducen a la enfermedad de Alzheimer, similar a las personas con otras formas genéticas de la enfermedad, sino que tenían casi asegurado el diagnóstico: casi el 95% de las personas en los estudios con dos copias del gen APOE4 tenían la biología de la enfermedad de Alzheimer cuando tenían 82 años.
Los autores del estudio dicen que, si bien APOE4 causa de manera confiable los cambios biológicos asociados con la enfermedad (la creación de placas de beta amiloide en el cerebro), tener una o dos copias de este gen no siempre conduce a un deterioro cognitivo. En raras ocasiones, las personas pueden tener APOE4 y tener una gran cantidad de beta amiloide en el cerebro, pero no presentar síntomas, tal vez debido a otros factores genéticos o ambientales que protegen sus cerebros al mismo tiempo. En el gran conjunto de datos de casi 3.300 cerebros conservado por el Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer, por ejemplo, 273 personas tenían dos copias del gen APOE4 y 240, o el 88%, tenían demencia.
Cuando las personas con dos copias de APOE4 presentan síntomas, tienden a presentarlos antes que otros. En promedio, desarrollaron Alzheimer unos 10 años antes (alrededor de los 65 años) que las personas con otras formas del gen APOE. Los investigadores también encontraron que la acumulación de beta amiloide y tau en sus cerebros siguió casi la misma trayectoria que la observada en personas con otras formas hereditarias de la enfermedad. Su enfermedad fue más grave en una etapa más temprana de su vida.
En todas las formas hereditarias de la enfermedad, «existen similitudes sorprendentes en la forma en que progresa la enfermedad y los síntomas que presenta», dijo el autor principal del estudio, el Dr. Juan Fortea, neurólogo y director de la Unidad de Memoria del Departamento de Neurología. en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, en una rueda de prensa.
Fortea y sus coautores sostienen que, por estas razones, tener dos copias del gen APOE4 debería considerarse una forma genética de la enfermedad, no simplemente un riesgo de padecerla.
El Dr. Charles Bernick, director médico asociado del Centro Lou Ruvo para la Salud Cerebral de la Clínica Cleveland, dijo que el estudio demostró lo poderoso que es tener dos copias del gen APOE4.
«Realmente impulsa un proceso de enfermedad», dijo Bernick, que no participó en el estudio.
Cambiando la comprensión de los riesgos genéticos
Los investigadores creen que la fuerza del papel de APOE4 en el desarrollo del Alzheimer no se reconoció antes, porque APOE4 también juega un papel importante en la salud del corazón, y creen que muchas personas con dos copias del gen probablemente murieron por causas cardiovasculares antes de desarrollarse. Alzheimer. Estudios anteriores habían estimado que entre el 30% y el 35% de las personas con dos copias del gen APOE4 desarrollarían deterioro cognitivo leve o demencia.
Los investigadores dicen que también encontraron un efecto de dosis genética. Si bien tener dos copias de APOE4 garantizaba que una persona vería la acumulación de beta amiloide y tau en su cerebro, tener solo una copia del gen también aumentaba el riesgo de una persona, pero no tanto como dos copias de ese gen.
Eso significaría que el gen APOE4 es semidominante, dijo Fortea. Otras enfermedades en las que los genes muestran semidominancia incluyen la anemia falciforme y la hipercolesterolemia. En las células falciformes, por ejemplo, dos copias del gen causan la enfermedad de células falciformes, pero una copia causa el rasgo de células falciformes. Las personas con rasgo de células falciformes no suelen presentar síntomas, pero pueden tener más probabilidades de sufrir un golpe de calor o una degradación muscular durante el ejercicio extenuante, y pueden experimentar crisis de dolor en determinadas condiciones.
Clasificar APOE4 como una forma hereditaria de la enfermedad tiene importantes implicaciones. En primer lugar, significaría que una proporción mucho mayor de casos de Alzheimer son causados por genes de lo que se pensaba hasta ahora.
Antes de APOE4, los únicos cambios genéticos reconocidos como causantes del Alzheimer estaban asociados con formas tempranas de la enfermedad y con el síndrome de Down. Representan aproximadamente el 2% de los casos de Alzheimer, aproximadamente 1 de cada 50.
Las personas con dos copias del gen APOE4 representan aproximadamente el 15% de las personas a las que se les diagnostica Alzheimer, o 1 de cada 7 casos de la enfermedad.
Alrededor del 2% de la población general porta dos copias del gen APOE4, lo que la convertiría en una de las enfermedades hereditarias más prevalentes.
La conclusión importante del estudio, dijo el Dr. Constantine Lyketsos, director del centro de tratamiento de la memoria y el Alzheimer de Johns Hopkins, es que la enfermedad de Alzheimer no debe tratarse como un monolito. Más bien, muestra que existen diferentes formas de la enfermedad que necesitan un tratamiento personalizado.
“La cuestión es que tenemos que empezar a hacer medicina de precisión y descomponerla. Comience con la genética”, dijo Lyketsos, que no participó en el estudio.
No se recomiendan las pruebas genéticas
También es probable que cambie la forma en que se diagnostica y trata a las personas portadoras del gen APOE4.
Hay pruebas disponibles para determinar el estado APOE4 de una persona, pero no se recomiendan como parte de rutina del diagnóstico. Quizás sea necesario cambiar eso, dijeron los autores del estudio.
«El consenso y las directrices ahora no recomiendan la prueba de APOE4 y eso se debió a que el consenso fue que no ayudaba al diagnóstico», dijo Fortea.
Se recomienda la prueba APOE para pacientes que están siendo evaluados para tomar nuevos medicamentos para eliminar amiloide, como lecanemab.
Debido a que los pacientes de Alzheimer con dos copias del gen APOE4 tienen un mayor riesgo de sufrir efectos secundarios graves, como inflamación cerebral debido a estos medicamentos que eliminan el amiloide, algunos centros de tratamiento han decidido no ofrecerles los medicamentos, dijo la autora del estudio, la Dra. Reisa Sperling, directora de el centro de Investigación y Tratamiento del Alzheimer del Hospital Brigham and Women’s.
«Esto me parece muy problemático, teniendo en cuenta estos datos», dijo, y señaló que sería importante investigar para ver si sería posible encontrar dosis o tratamientos más seguros para este grupo de pacientes.
«Para mí, esto simplemente significa que debemos tratarlos antes», dijo Sperling, «y esta investigación realmente sugiere que deberíamos tratarlos bastante temprano, a una edad más temprana y en una etapa temprana de la patología porque sabemos que son Es muy, muy probable que progrese hacia un deterioro rápidamente”.
El Dr. Sterling Johnson, autor del estudio que dirige el Registro de Wisconsin para la Prevención del Alzheimer en la Universidad de Wisconsin, dijo que sería muy importante que los ensayos clínicos comenzaran a tener en cuenta el estado APOE4 de los participantes.
«Es posible que tengamos que empezar a tratarlos como un grupo separado en nuestros trabajos de investigación para que podamos comprender realmente la relación entre amiloide y tau y los síntomas» en personas con dos copias del gen APOE4, de una manera que hasta ahora no hemos hecho. podido hacerlo antes, dijo Johnson en la conferencia de prensa.
Fuente: Brenda Goodman, CNN